Fin dall’inizio della pandemia da COVID-19 la speculazione sull’effetto della metformina rispetto agli esiti clinici dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 è apparsa un elemento di rilievo per la ricerca clinica per diversi aspetti. Il diabete è una delle principali comorbidità associate a COVID-19 e ne influenza la sua gravità. La prevalenza del diabete nei pazienti con COVID-19 è stata segnalata per la prima volta in alcuni studi cinesi tra il 5% e il 20% aumentando con la gravità della malattia. In Italia, si è registrata una prevalenza di diabete nel 17% dei pazienti in terapia intensiva per COVID-19 grave e negli Stati Uniti nel 28,3% nei pazienti ospedalizzati.

La metformina è il farmaco di prima scelta per la gestione dell’iperglicemia nei pazienti con diabete tipo 2 ed è l’ipoglicemizzante più utilizzato in tutto il mondo. Essa ha dimostrato una riduzione della mortalità in soggetti obesi diabetici considerando, altresì, che l’obesità è un fattore di rischio importante per lo sviluppo di COVID-19 grave.

Meccanismi d’azione ed effetti della metformina

I possibili benefici della metformina nei pazienti diabetici con COVID-19 si basano sui suoi molteplici meccanismi d’azione capaci di embricarsi con i meccanismi patogeni del virus che contribuiscono a peggiorarne la prognosi. Nei pazienti diabetici con COVID-19 la metformina merita una particolare attenzione per i seguenti effetti:

• Miglioramento del controllo glicemico
• Riduzione del peso corporeo
• Riduzione della resistenza all’insulina
• Azione su inibizione della penetrazione cellulare del virus
• Prevenzione dell’iper-attivazione immunitaria
• Proprietà antiinfiammatoria
• Riduzione dei neutrofili
• Soppressione del rilascio di interleuchina 6

La conferma che i meccanismi d’azione del farmaco abbiano un effetto positivo sulla mortalità nei soggetti diabetici affetti da COVID-19 è un’ipotesi supportata da varie prove di evidenza. Gli ultimi dati arrivano da uno studio retrospettivo, in coerenza con quanto riportato in precedenti studi osservazionali. In un’analisi retrospettiva, sono stati analizzati dei dati riferibili ad oltre ventiquattromila soggetti risultati negativi per COVID-19 e ad oltre seicento soggetti con un test positivo per identificare le caratteristiche dei pazienti ed i fattori che influenzano la mortalità in presenza di diabete. In questa analisi, il 70% di tutti i soggetti con diagnosi di COVID-19 presentava ipertensione preesistente, il 61% l’obesità e il 40% il diabete. Tutti questi pazienti avevano un rischio significativamente elevato (p <0.0001) di diagnosi di COVID-19 mentre soffrivano anche di una di queste comorbidità. Nel caso del diabete, il 92% dei soggetti presentava anche ipertensione ed il 74% era obeso, il che potrebbe aver ulteriormente contribuito all’aumento del rischio osservato in questa popolazione. Il decesso è l’evento che si è verificato nel 93% dei casi, in soggetti di età >50 anni di sesso maschile ed ipertesi. Il diabete era associato a un drammatico aumento della mortalità (p <0,0001) ed ha rappresentato il 67% dei decessi.

Metformina e mortalità 

Lo studio degli effetti del trattamento, su questo campione di soggetti, ha evidenziato che l’uso precedente di insulina non sembrava influenzare il rischio di mortalità, mentre l’uso di metformina ha ridotto significativamente le probabilità di morte (p=0,0221), con un tasso di mortalità dei consumatori di metformina pari a quello della popolazione generale positiva per COVID-19. All’analisi multivariata età, sesso e uso di metformina sono emersi come fattori indipendenti che influenzavano la mortalità correlata a COVID-19. La probabilità di morte per i soggetti che assumevano metformina era significativamente inferiore rispetto a quelli che non assumevano metformina (p=0,0210).

Le prove di evidenza disponibili, quindi, consentono di affermare che:

• il diabete è un fattore di rischio indipendente associato ad un aumento della mortalità negli individui con COVID-19
• il trattamento con metformina è associato a una mortalità ridotta di circa tre volte nei soggetti con diabete mellito tipo 2
• il beneficio persiste anche dopo aver corretto i dati per età, sesso, razza, obesità e ipertensione o malattia renale cronica e insufficienza cardiaca
• questi risultati sono in accordo con evidenze analoghe ottenute in altre popolazioni nel mondo e hanno caratteristiche generalizzabili
• è importante per il trattamento e la prevenzione del diabete seguire le linee guida generali e non ritardare o interrompere alcun trattamento con metformina durante questa pandemia
• la metformina potrebbe non solo aiutare nella gestione del diabete, ma anche ridurre il rischio di esito avverso in caso di infezione da COVID-19.